Кагрілінтід – це синтетичний пептид, який імітує дію аміліну, гормону, який виділяється підшлунковою залозою, який регулює рівень глюкози в крові та апетит.Він складається з 38 амінокислот і містить дисульфідний зв’язок.Кагрілінтид зв’язується як з рецепторами аміліну (AMYR), так і з рецепторами кальцитоніну (CTR), які є рецепторами, пов’язаними з білком G, які експресуються в різних тканинах, таких як мозок, підшлункова залоза та кістки.Активуючи ці рецептори, кагрілінтид може зменшити споживання їжі, знизити рівень глюкози в крові та збільшити витрати енергії.Кагрілінтид досліджували як потенційний засіб лікування ожиріння, метаболічного розладу, що характеризується надлишком жиру в організмі та підвищеним ризиком діабету, серцево-судинних захворювань і раку.Кагрілінтид показав багатообіцяючі результати в дослідженнях на тваринах і клінічних випробуваннях, продемонструвавши значну втрату ваги та покращений глікемічний контроль у пацієнтів із ожирінням із діабетом 2 типу або без нього.
Рисунок 1. Модель гомології кагрілінтиду (23), зв’язаного з AMY3R.(A) N-кінцева частина 23 (синя) утворена амфіпатичною a-спіраллю, глибоко заглибленою в TM-домен AMY3R, тоді як передбачається, що C-кінцева частина приймає розширену конформацію, яка зв’язує позаклітинну частину рецептор.(29, 30) Жирна кислота, приєднана до N-кінця 23, залишки проліну (які мінімізують фібриляцію) і С-кінцевий амід (необхідний для зв’язування рецепторів) виділені на зображеннях у формі стрижки.AMY3R утворюється за допомогою CTR (сірий), зв’язаний з RAMP3 (білок 3, що модифікує активність рецептора; оранжевий).Структурну модель було створено з використанням наступних шаблонних структур: складної структури CGRP (рецептор, подібний до кальцитоніну; код pdb 6E3Y) та кристалічної структури апо 23 скелета (код pdb 7BG0).(B) Збільште масштаб 23, виділяючи N-кінцевий дисульфідний зв’язок, внутрішній сольовий місток між залишками 14 і 17, «мотив лейцинової блискавки» та внутрішній водневий зв’язок між залишками 4 і 11. (Адаптовано з Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long - Діючий аналог аміліну. J Med Chem. 2021, 12 серпня; 64 (15): 11183-11194.)
Деякі з біологічних застосувань кагрілінтіду:
Кагрілінтид може модулювати активність нейронів у гіпоталамусі, відділі мозку, який контролює апетит і енергетичний баланс (Lutz та ін., 2015, Front Endocrinol (Лозанна)).Кагрілінтид може пригнічувати активацію орексигенних нейронів, які стимулюють голод, і активувати анорексогенні нейрони, які пригнічують голод.Наприклад, кагрілінтид може знижувати експресію нейропептиду Y (NPY) і пептиду, пов’язаного з агуті (AgRP), двох потужних орексигенних пептидів, і підвищувати експресію проопіомеланокортину (POMC) і транскрипту, регульованого кокаїном і амфетаміном (CART), двох анорексигенних пептидів в аркуатному ядрі гіпоталамуса (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Кагрілінтид також може підсилити насичувальний ефект лептину, гормону, який сигналізує про енергетичний статус організму.Лептин виділяється жировою тканиною і зв’язується з рецепторами лептину на нейронах гіпоталамуса, пригнічуючи орексигенні нейрони та активуючи анорексогенні нейрони.Кагрілінтид може підвищувати чутливість рецепторів лептину та потенціювати індуковану лептином активацію датчика сигналу та активатора транскрипції 3 (STAT3), фактора транскрипції, який опосередковує вплив лептину на експресію генів (Lutz та ін., 2015, Front Endocrinol (Лозанна)) .Ці ефекти можуть зменшити споживання їжі та збільшити витрати енергії, що призводить до втрати ваги.
Рисунок 2. Споживання їжі щурами після підшкірного введення Cagrilintide 23. (адаптовано з Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a long-acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Кагрілінтид може регулювати секрецію інсуліну та глюкагону, двох гормонів, які контролюють рівень глюкози в крові.Кагрілінтид може пригнічувати секрецію глюкагону з альфа-клітин підшлункової залози, що запобігає надмірному виробленню глюкози печінкою.Глюкагон - це гормон, який стимулює розщеплення глікогену і синтез глюкози в печінці, підвищуючи рівень глюкози в крові.Кагрілінтид може пригнічувати секрецію глюкагону шляхом зв’язування з рецепторами аміліну та рецепторами кальцитоніну на альфа-клітинах, які з’єднані з інгібіторними білками G, які знижують рівні циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і приплив кальцію.Кагрілінтид також може посилювати секрецію інсуліну бета-клітинами підшлункової залози, що покращує поглинання глюкози м’язами та жировою тканиною.Інсулін — це гормон, який сприяє зберіганню глюкози у вигляді глікогену в печінці та м’язах, а також перетворенню глюкози на жирні кислоти в жировій тканині, знижуючи рівень глюкози в крові.Кагрілінтид може підвищувати секрецію інсуліну шляхом зв’язування з рецепторами аміліну та рецепторами кальцитоніну на бета-клітинах, які з’єднані зі стимулюючими білками G, які збільшують рівні цАМФ і приплив кальцію.Ці ефекти можуть знизити рівень глюкози в крові та покращити чутливість до інсуліну, що може запобігти або лікувати діабет 2 типу (Kruse та ін., 2021, J Med Chem; Dehestani та ін., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Кагрілінтид також може впливати на функцію остеобластів і остеокластів, двох типів клітин, які беруть участь у формуванні та резорбції кісток.Остеобласти відповідають за утворення нової кісткової матриці, тоді як остеокласти відповідають за руйнування старої кісткової матриці.Баланс між остеобластами та остеокластами визначає кісткову масу та міцність.Кагрілінтид може стимулювати диференціювання та активність остеобластів, що сприяє утворенню кісток.Кагрілінтид може зв’язуватися з рецепторами аміліну та рецепторами кальцитоніну на остеобластах, які активують внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, які сприяють проліферації остеобластів, виживанню та синтезу матриці (Cornish та ін., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрілінтид також може підвищувати експресію остеокальцину, маркера дозрівання та функції остеобластів (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрілінтид також може пригнічувати диференціювання та активність остеокластів, що зменшує резорбцію кісткової тканини.Кагрілінтид може зв’язуватися з рецепторами аміліну та рецепторами кальцитоніну на попередниках остеокластів, що пригнічує їхнє злиття у зрілі остеокласти (Cornish et al., 2015).Кагрілінтид також може знижувати експресію стійкої до тартрату кислої фосфатази (TRAP), маркера активності остеокластів і резорбції кісток (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Ці ефекти можуть покращити мінеральну щільність кісток і запобігти або лікувати остеопороз, стан, що характеризується низькою кістковою масою та підвищеним ризиком переломів (Kruse та ін., 2021; Dehestani та ін., 2021, J Obes Metab Syndr.)
